妊娠期发现亚临床甲减，要不要放弃胎儿？
提示：当您在备孕期或妊娠期发现甲状腺功能异常，这种情况请尽早孕前及全程就诊内分泌科专科，一附院内分泌科愿为您的孕期甲功保驾护航。
经常有患妊娠亚临床甲减的孕妇询问，现在治疗晚不晚？要不要放弃胎儿？现在吃药或补碘还来得及吗？通过了解胎儿和婴儿脑发育的过程，我们可以清楚地发现，母亲甲状腺激素水平在胎儿脑发育中扮演重要角色。胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴的发育与成熟贯穿于整个妊娠期。因此，从怀孕开始，任何时候给孕妇补充甲状腺素和碘都有治疗价值。因为，出*后再治疗先天性甲减同样有效。更何况，妊娠亚临床甲减即使不治疗，也就是降低智商7～10分，更不会引起“呆小症”，为什么要因此而放弃胎儿？
胎儿脑神经对经过胎盘的相关影响非常敏感。母体的甲状腺自身抗体、抗甲状腺药物可通过胎盘到达胎儿，引起胎儿不同程度的甲低，继之影响胎儿神经系统的发育。且研究显示，人类胎儿脑部的甲状腺激素敏感基因受到母亲甲状腺激素的影响。虽然，母亲甲减影响胎儿脑发育的机制尚未明确，但研究已经证实了妊娠期甲减对子代的IQ有影响。
监测孕妇甲状腺功能有利于早期诊断与治疗妊娠甲减，减少合并症及对胎儿的影响。新*儿出*后应在体格检查时注意甲状腺肿大情况，检查甲状腺激素水平，并进行远期随访。
育龄期妇女是甲状腺疾病的高发人群，其中又以妊娠期甲状腺功能减退症（简称“妊娠期甲减”）最常见，在如今这个*育政策开放时代，许多新婚燕尔的小夫妻、三口之家老夫妻们都在忙着*娃，妊娠期甲减也成了妇科内分泌门诊的常见病了……
那么关于妊娠期甲减的基本知识点，特别是如何诊断和用药方面，你必须做到心中有数，这样主任查房时才能应对自如！
问：何为妊娠期甲减，其诊断标准是什么？
答：发*于妊娠期的甲状腺功能减退症简称“妊娠期甲减”，它*括临床甲减（血清血清促甲状腺激素即TSH水平升高，FT4水平降低），亚临床甲减（血清TSH水平升高，FT4水平正常）和低T4血症（血清TSH水平正常，FT4水平降低），其常见的原因为慢性自身免疫性甲状腺炎（即“桥本氏病”）。
其诊断标准是：
1. 血清TSH>妊娠期参考值的上限（97.5th），血清FT4<妊娠期参考值下限（2.5th）为妊娠期甲减;
2. 血清TSH>妊娠期特异参考值的上限（97.5th），血清FT4在参考值范围之内（2.5th～97.5th）为妊娠期亚临床甲减。
问：妊娠期甲减有哪些危害？
答：妊娠期临床甲减和亚临床甲减如果处理不好均会增加妊娠不良结局的风险，使流产、早产、低出*体重儿、胎盘早剥等发*几率增加，其中妊娠期甲减还会增加妊娠高血压的风险，对母婴双方的危害很大。
另外，胎儿甲状腺自妊娠12 周起才开始分泌甲状腺激素（TH），此前胎儿TH 完全由母体提供，至妊娠20 周胎儿甲状腺功能完全建立后，才能自主合成和分泌足量的 TH，因此，妊娠期甲减可能影响后代的*长发育。
问：妊娠期甲减的治疗原则和治疗目标是什么？
答：正因为妊娠期甲减对母婴双方的危害很大，所以妊娠期甲减需要遵循早期启动、尽快达标、维持妊娠全程的治疗原则。
对于临床甲减来说，一旦确诊，立即开始治疗，妊娠期临床甲减的血清TSH治疗目标是：孕早期0.1～2.5mIU/L，孕中期0.2～3.0 mIU/L，孕晚期0.3～3.0 mIU/L。
但这一标准是美国甲状腺协会制定的，并不一定适合我国人群发病特点。单忠艳教授在进行了一系列研究后认为，国人可选择4.0 mIU/L作为妊娠期TSH上限值。
问：治疗妊娠期甲减的药物有哪些？
答：目前临床最常用的药物是人工合成的甲状腺素 - 左旋甲状腺素钠（L-T4），该药以其副反应小、依从性好、肠道吸收好、血清半衰期长、治疗成本低等优点，成为妊娠期甲减和需要治疗的亚甲减的首选药物。不给于三碘甲状腺原氨酸（T3）或干甲状腺片治疗。
问：L-T4使用剂量是多少？
答：左旋甲状腺素治疗的使用剂量，与患者的病情、年龄、体重和个体差异有关。一般情况下，当轻度甲状腺功能减退，如TSH ≤ 10mU/L 或者患者只有亚临床甲减时，左旋甲状腺素使用总剂量较小，一般每日25～50μg，当血清 TSH 水平显著升高时需要使用完全替代剂量，每日为1.6～1.8μg/（kg?d）。
对于妊娠期甲减患者来说，妊娠期代谢增加了体内甲状腺素需要量，与非妊娠期相比增加可高达50%，再加上孕期受体内HCG激素的影响，血清TSH浓度也会降低，这些*理性的改变，均可导致孕前通过替代治疗而甲状腺功能正常的女性，在妊娠后由于药物剂量不增加出现甲减，所以妊娠期优甲乐的需要剂量要比孕前增加 30%～50%。
妊娠期发现的需要治疗的亚临床甲减患者，左旋甲状腺素的起始剂量可以根据 TSH 选择。TSH＞妊娠特异参考值上限，但＜8.0mU/L，起始剂量 50μg/d；TSH＞8.0mU/L，起始剂 75μg/d；TSH＞10.0mU/L，起始剂量100μg/d。
问：妊娠甲减在治疗过程中左旋甲状腺素如何调整剂量？
答：在治疗过程中，左旋甲状腺素的剂量以TSH的标准来调整。妊娠4～6周时T4（或外源L-T4）需要量即开始增加，逐渐增加至妊娠16～20周，再维持平台期直到分娩。
所以接受L-T4治疗的甲减患者一旦确定妊娠，L-T4剂量需增加25%～50%，并按需随时调整剂量，目标是整个妊娠期将TSH维持在妊娠期特异参考值的正常范围内。
为维持妊娠期正常的TSH水平，治疗所需的L-T4剂量存在较大个体差异，有些患者只需要增加10%～20%的剂量，而另一些患者则可能需要增加80%。甲减的病因、妊娠前TSH水平等都会影响个体需要量，临床医*在患者妊娠后需评价这些因素。
剂量一般在起始治疗 4～6 周后进行调整，年轻、无缺血性心脏病的患者，每 1～2 周调整左旋甲状腺素剂量一次，幅度在 12.5～25μg，调高或调低取决于 TSH 的高低，直到达到治疗目的。
临床甲减的孕妇产后L-T4剂量应降到孕前水平并要在产后6周复查TSH水平，以调整L-T4剂量。所以建议治疗期间，每4周检测一次甲状腺功能。
问：妊娠期亚临床甲减该怎样治疗和用药？
答：亚临床甲减（SCH）由于在国内尚没有统一的妊娠期TSH和T4 诊断指标，国内指南建议，为避免不良妊娠结局的出现，对于妊娠期SCH伴TPOAb 阳性的孕妇应接受治疗，其治疗原则、治疗目标及用药与临床甲减相同。
但对于妊娠期 SCH伴TPOAb 阴性的孕妇，由于循证医学的证据不足，通过甲状腺素治疗受益不明显，目前既不予反对，也不予推荐L-T4治疗。对于这些人群，TSH 的值应该4-6周检测一次，如果TSH开始上升，应该开始补充治疗。
问：服用L-T4有哪些注意事项？服药时间上有哪些特殊之处？
答：一些药物和食物影响优甲乐吸收，如黄豆类，浓咖啡，牛奶等食物及消胆胺、考来替泊、硫糖铝、抗酸药氢氧化铝、H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂、钙片等药物，因此服用此类药物，两者宜间隔4-5小时。
激素替代尽量模拟*理分泌，每天上午6-9时分泌最高，以后渐降，到午夜时最低，清晨服药更符合甲状腺激素的昼夜节律性变化。服药时间为早餐前半小时以上或晚饭后 3 小时以上、睡前服用，晚饭后服用 L-T4 效果更好。
问：孕期甲减所用药物安全吗？
答：妊娠期甲减和需要治疗的亚甲减，治疗时首选L-T4，该药按FDA的妊娠安全分级为 A 级，且不易透过胎盘，患者在妊娠期间无需停药。
临床试验表明，在怀孕不同时期应用本药，对胎儿无毒性，也未引起畸形，甲减孕妇完全可以放心服药。
2017年1月，美国《甲状腺》杂志刊登了美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）、欧洲甲状腺协会、美国妇产科医师学会以及美*胎医学会共同发布的《2017年妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南》。其中，对于妊娠期亚临床甲减的诊断标准，做了较大范围的更新。
一、2017ATA：分层诊治，一图读懂
在最新ATA推出的指南中，最大的更新点之一就是：妊娠早期亚临床甲减TSH上限不再是绝对值2.5mIU/L，而是选择了妊娠特异性的参考范围上限为上限值，并建议若无法获得本单位参考范围，可选择4.0mIU/l作为妊娠期TSH上限值。
对于妊娠期亚临床甲减的治疗策略，建议根据TSH水平和TPOAb结果分层后进行针对性的干预：
1、 TSH＞10 mIU/l时，不论TPOAb抗体是不是阳性，都要进行治疗。
2、 TSH大于妊娠特异性的参考范围上限，小于10 mIU/l，根据TPOAb结果进行判断：如果是阳性，必须治疗；如果TPOAb抗体阴性，可以考虑治疗。
3、 TSH＞2.5mIU/l，但是小于妊娠特异性的参考范围上限，要参考TPOAb的水平：TPOAb若为阳性，考虑治疗；TPOAb阴性，不治疗。
二、国内指南即将更新，3大亮点提前看！
2012年，中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会联合编撰了《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》。作为内分泌学分会副主任委员、甲状腺组组长，单教授透露该指南即将进行更新，在妊娠期亚临床甲减领域可能会有以下3大更新点：
首先，与2017ATA指南一样，既往妊娠期TSH 2.5mIU/L这一上限值会被新指南摒弃。2005年国内刚刚开始启动有关妊娠期甲状腺疾病的研究，后来随着我国相关领域积累的数据越来越多，单教授等发现中国人不适合2.5 mIU/l作为妊娠期亚临床甲减的诊断的上限值：“我们也很高兴看到，今年ATA指南中已经不再将TSH 2.5 mIU/l作为妊娠期亚临床甲减的诊断切点。”
那么，ATA指南中建议的4.0mIU/l作为诊断妊娠期亚临床甲减的标准是否适合中国人群？单教授表示，我们还需对目前现有的数据进行再分析。
第二，有关亚临床甲减的治疗问题。以前，我国指南都是跟着国外走，对于TSH＞2.5mIU/l，TPO抗体阳性是需要治疗的。
目前，ATA最新指南做了详细的分层，单教授认为该分层有循证医学证据的支持，我们可以作为参考，但她认为，ATA做的推荐还是有一些不全面的地方，比如没有参考既往的不良妊娠结局：
“现在流产和*二胎的人越来越多，我认为我们要修订指南的话，还要参考既往是否存在不良妊娠结局这样一个条件，再根据TPO抗体是否为阳性，以及TSH的水平，综合这三个因素做一个综合的评估。”
比如，在ATA指南中认为，患者TSH介于2.5mIU/l和妊娠期上限值之间者，TPO抗体阴性可以不治疗。但是，如果这些人群中，既往存在不良妊娠结局，比如早产、流产，循证医学证据表明也需要进行LT4的治疗，并且可以改善妊娠不良结局。“因此，如果我们自己再修订指南的话，这些方面肯定会有一些自己推荐的建议。” 单教授说。
第三，有关ATA指南中提到的妊娠妇女碘营养的问题也值得商榷。ATA指南通过尿碘浓度来判断孕妇体内碘元素缺乏或过量。但是，根据单教授等人的研究发现，妊娠妇女采用尿碘浓度来评估碘营养状况是不准确的，应该用尿肌酐做一个校正。所以，如果修订我国指南，可能会建议采用尿碘与尿肌酐的比值来评估孕妇碘营养状况。
三：妊娠期妇女，普查甲状腺疾病很有必要
妊娠期妇女该不该常规筛查甲状腺功能？目前国际上尚有争议，欧洲、美国、印度等国家对妊娠期甲状腺疾病的筛查所针对的人群均有所不同。
以美国甲状腺疾病指南为例，美国指南建议应该对存在妊娠期甲状腺疾病高危因素的人群进行筛查。这些高危人群特征共14条，主要*括年龄＞30岁、既往有甲状腺疾病家族史和既往史、有自身免疫性疾病的家族史或既往史、既往存在早产、流产等不良妊娠结局者、BMI大于40kg/m2者、多次妊娠等。
单教授认为，对所有的妊娠妇女筛查或普查甲状腺疾病，总体而言利大于弊。具体的出发点*括：
1、妊娠期甲状腺疾病有没有害处？众所周知，临床型甲状腺疾病，诸如临床甲亢、临床甲减肯定是有害无利的。至于亚临床甲亢，可能对妊娠结局和后代智力没有影响。但是妊娠期的亚临床甲减，*括TSH＞2.5mIU/l，目前已有明确证据表明会增加妊娠不良结局诸如流产、早产等风险，还有可能对后代智力造成影响。
2、对于亚临床甲减的妊娠妇女，给予药物治疗干预后能否改善不良妊娠结局和智力？单教授坦言，这个方面目前存在争议，但从目前的研究结果来看，干预的时间早可能会带来有利的影响。
3、有没有良好的筛查手段？目前，TSH筛查的指标很稳定，方法也很敏感，因此筛查手段没有问题。
4、效益成本比高吗？已经有国外分析证明，普遍筛查存在很高的效益成本比。另外，采用干预药物LT4对亚临床甲减进行干预，既简单、又便宜，且副作用少，是妊娠期A类药物。
综上所述，对妊娠期妇女进行普遍甲状腺功能筛查的条件是具备的，唯独有争议的一点是干预之后是否能带来益处，还需要证据证明。但是就我国国内的指南来说，我们还是建议进行普遍筛查。
值得注意的是，随着二胎政策的开放以及高龄产妇的增加，有复发性流产既往史的患者及正在进行试管婴儿的妇女一定要考虑筛查甲状腺功能。现在已经有研究证实，做试管婴儿的人群，如果TSH＞2.5 mIU/l，其流产风险明显增加，如果给予LT4治疗后，可以明显降低其流产的风险，而且显著增加其活胎出*率。
“所以，我们对于这两个特殊人群要及时筛查甲状腺功能和抗体，这是最受益的两类人群。”单教授说。
四、妊娠期甲状腺疾病的筛查时间越早越好
目前在国内，大家对优*优育的理念比较强，妇女在家很早就可以通过试纸检测出是否怀孕，这也就具备了早孕期筛查的条件。所以，对于拟妊娠的女性，在备孕期间，一旦发现自己怀孕了，都应该去做甲状腺功能的检测，*括TSH、T4、TPO抗体，这样才能更早的发现妊娠期甲状腺疾病。
具体的筛查时间建议在怀孕8周之前进行。因为在妊娠8周之前给予起始干预治疗是可以改善妊娠不良结局和后代智力发育的。如果在12周之后给予干预，目前国内外得到的结果都是阴性的，也就是药物干预不能再改善妊娠不良结局和子代智力发育。综上所述，妇女进行妊娠期甲状腺疾病筛查的较适宜时间为妊娠8周之前或怀孕前。
那么，如果由于经济的限制，只能查一个指标怎么办？单教授回答了记者的疑问：“这种情况下，我们首推TSH。如果经济上允许再加一个指标的话，推荐TSH加TPOAb同时筛查。”
目前已经证实，单纯的TPOAb阳性就可以导致不良妊娠结局的发*，特别是流产、早产。根据单教授等人的研究，如果TPOAb抗体阳性，TSH在正常妊娠推荐的范围之内，那么流产的发*风险差不多会提高3倍。根据国外的文献进行荟萃分析的结果，单纯的TPOAb阳性增加早产或流产的风险约在2~3倍。所以说单纯的TPOAb抗体阳性，也需要进行干预治疗。
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