Kelton P. Tremellen
前言：在体外受精（in vitro fertilization，IVF）治疗前，患者应进行哪些激素检查一直有争议，并且各*殖医学中心间差异很大。对于可疑排卵障碍患者（月经周期不规律），有必要进行多种激素检查，例如黄体*成激素（luteinizing hormone，LH）、卵泡*激素（follicle stimulating hormone，FSH）、甾体激素（睾酮、17羟孕酮）、催乳激素、甲状腺功能（促甲状腺激素 [thyroid stimulating hormone, TSH]、甲状腺素 [thyroxine, FT4]）；但对于排卵正常，因男方或输卵管因素拟进行IVF助孕的患者，没有必要进行如此多的激素检查。
鉴于当今医疗费用急剧上升，进行有临床价值的检查是十分重要的。此外，异常的检查结果会导致患者焦虑，对于已经有一定程度心理压力的患者，可能会影响治疗结局。本章主要根据已有证据，探讨初次接受IVF治疗的患者，哪些激素检查是必须的。
评估卵巢储备功能的激素检查
众所周知，即使患者年龄相近，在IVF治疗中卵巢对控制性促超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）的反应也差异很大。这无疑反映了不同患者间卵巢储备功能差异很大，而它主要是由始基卵泡池的大小而决定的。遗憾的是，病史及体格检查对预测卵巢对COH反应的敏感性很差。因此，对于初次接受IVF治疗的患者，进入周期前应进行激素检查评估卵巢储备功能。
首先，这些检查能够更准确地预测患者对COH的反应，决定*的启动剂量。其次，鉴于卵巢储备功能下降者进行IVF治疗的妊娠率低已成为共识，与患者年龄的预测价值相比，评估卵巢储备功能的激素检查为患者夫妇提供了更多的治疗利益/*的信息。
用于评估卵巢储备功能的传统激素检查*括早卵泡期FSH/雌二醇、血清抑制素B（inhibin B）及抗苗勒氏激素（anti-mullerian hormone，amh）[1]。最近一项纳入了20多个研究机构、超过2000个IVF周期的综述表明，与患者年龄、月经第3天血FSH、雌二醇及抑制素B相比，AMH能够更好地预测卵巢对COH的反应。
现有的数据表明，接受促排卵治疗的患者的血清基础AMH水平与获卵量呈高度的正相关[2]。发现这一现象并不意外，这是由于AMH由小窦卵泡的颗粒细胞产*的，已有许多研究报道血清AMH水平与超声评估的窦卵泡数间有很强的相关性。
在IVF治疗中，就是这些小窦卵泡（2-10mm）对**的反应，被募集并发育为成熟卵母细胞。AMH不仅能够更准确地预测卵巢对COH的反应，而且与其他评估卵巢储备功能的激素（FSH、抑制素B及雌二醇）不同的是，它的血清浓度在月经周期的不同时期无显著的变化[2]。
无论何时患者就诊，均可采血进行AMH检查，而不像FSH、雌二醇或抑制素B仅在早卵泡期才能准确反映卵巢储备功能，因此它在临床上更实用。
虽然AMH能够准确的反应卵巢储备功能，但其不能准确评估卵母细胞质量。血清AMH水平也不能预测胚胎形态或胚胎非整倍体率。而且，最近一项关于自然受孕者的研究表明，血清AMH水平与流产率或胚胎基因异常率之间无相关性。类似研究亦未发现FSH水平与胚胎非整倍体间有相关性。因此，用于评估卵巢储备功能的激素仅能预测卵巢储备功能，不能用于判断卵母细胞质量。
正确预测卵巢低反应的发*，将避免对COH无反应的患者实施治疗，以减少取消周期带来的经济损失及精神创伤，是非常有意义的。月经第3天FSH水平高于15 IU/L即通常预示着治疗结局不佳，许多中心以此作为不进行IVF治疗的标准。
许多学者研究了AMH预测卵巢对FSH低反应的可行性。文献报道的其预测低反应的敏感性及特异性分别为44%～97%及41%～100%，取决于各研究中采用的血清AMH“截断”值不同[2]。我们中心研究表明，当血清AMH值低于14 pmol/l (1.96 ng/ml)，其预测卵巢对促排卵低反应（≤4个卵母细胞）的敏感性及特异性均为73%。
对于初次接受IVF治疗的年轻女性，当血清AMH水平提示卵巢储备下降时，我们中心的做法是将*的启动剂量由150IU/日提高至300IU/日。虽然这一做法理应提高获卵数，但尚无随机对照研究证实这一观点。
一项小样本的回顾性研究表明，对于预测低反应的年轻患者，增加*的启动剂量并未显著地提高获卵数或妊娠率，亦未发*严重的卵巢过度*。因此，依据AMH水平预测卵巢储备功能下降的临床意义仅有助于预测初次接受IVF治疗的患者出现卵巢低反应的可能。
多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者的血清AMH水平是正常排卵女性的3-4倍，AMH诊断B超提示卵巢多囊样改变有较高的敏感性及特异性（分别为92%及67%）。由于PCOS或多囊样卵巢是发*卵巢过度*综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的高危因素，AMH能够用于预测IVF治疗中OHSS的发*。
我们中心首先报道了高血清AMH水平与发*OHSS有相关性。随后有4个前瞻性研究就此发表文章，均报道AMH对预测卵巢高反应及OHSS有一定的价值。上述研究结果表明，当血清AMH超过大约30 pmol/l (4.2 ng/ml)，或是同龄患者AMH的上四分之一水平，患者发*OHSS的风险高。遗憾的是，尚无随机对照研究探讨是否降低*的启动用量既能降低OHSS发病率又保证满意的妊娠率。
对于血清AMH超过30 pmol/l的年轻女性（小于36岁），我们中心的常规是将*的启动剂量自150IU/日降为100-125IU/日。但是，实际情况是PCOS患者理想的“治疗窗”的范围非常窄，采用150IU可能发*高反应，而100-112IU往往导致卵巢反应不良。
因此，目前我们中心常规为，对于所有高AMH（高于30 pmol/l）年轻女性，*释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）拮抗剂方案中FSH的启动剂量为125IU。GnRH拮抗剂的应用将发*需住院治疗的重度OHSS的风险降低了一半；即使是降低启动*用量后，仍然会观察到促排卵发*了过度反应，此时医*有机会采用GnRH激动剂激发排卵，将重度OHSS发*率降到最低[9]。
绝大多数研究表明，血清AMH对IVF促排卵周期的妊娠结局预测作用不佳。仅有一项前瞻性研究报道，当血清AMH水平低于7.8 pmol/l (1.1 ng/ ml)时，新鲜移植周期及随后的冻融胚胎移植周期的妊娠率均下降。另有一项回顾性研究也得出了类似结果，当血清AMH水平低于14 pmol/l，累计妊娠率（新鲜及冻融胚胎移植）显著下降。上述观察结果反映了AMH水平与COH治疗获卵数间的关系。
IVF治疗中，AMH水平较高的患者获得的卵母细胞数目更多，因此得到的可冻存的优质胚胎数亦较多。但是，根据AMH水平预测患者卵巢低反应、不宜接受IVF治疗时需要特别谨慎，因为已有血清AMH水平无法测得的患者活产病例报道。
甲状腺功能失调的检查
在所有拟接受IVF助孕的患者中进行甲状腺功能的检查有几个原因。首先，不孕症患者中未诊断的甲状腺功能减退相对常见，在原发不孕或无排卵性不孕女性中约占5%～6%，在输卵管因素或男方因素不孕女性中约占2%。
甲状腺功能亢进并不常见，*育年龄女性中发病率为0.1%～1%。使用甲状腺素替代治疗既往未诊断甲状腺功能减退的患者，能使其自然受孕，而无需进行IVF治疗。并且，未诊断甲状腺功能减退患者即使使用高质量*授精也会发*受精失败，从而影响IVF结局。
最后，未治疗的甲状腺功能减退可能导致妊娠期并发症的发*，如自然流产、胎儿*长受限、早产，还可能导致助孕获得后代的神经精神运动发育迟滞。建议不孕症患者进行甲状腺功能检查，最好*括TSH及FT4，这是由于报道妊娠女性单纯低FT4血症（TSH正常）发病率高达2%，且可能影响后代的神经系统发育。
与自然妊娠相比，IVF治疗本身即可能加重甲状腺功能减退，由于COH治疗过程中超*理水平的雌二醇会导致甲状腺素结合球蛋白的合成增加，因此造成有*物活性的游离甲状腺激素水平降低。谨慎起见，应对所有拟进行IVF治疗的患者进行TSH及FT4的筛查。
其它激素的检查
已有2项研究对排卵正常、拟IVF治疗女性进行激素检查的实用性进行分析，如催乳素、LH、FSH、雌二醇、孕酮、睾酮、硫酸脱氢表雄酮（dehydroepi*erone，DHEAS）、17羟孕酮及雄烯二酮[14,15]。与*育力正常的对照人群相比，拟接受IVF治疗的女性中催乳素水平轻度升高很常见；且IVF治疗后妊娠与未妊娠的患者的催乳素水平无显著差异。
排卵正常的患者血清催乳素水平的轻度升高可能反映了与“应激反应”相关的焦虑状态，这在不孕症患者中十分常见。而且，另有研究表明，用IVF治疗前应用多巴胺激动剂治疗轻度升高的高催乳素血症可能对胚胎造成不良影响，因此，对排卵正常的女性，IVF治疗前无需常规检查催乳素或其它*殖相关的固醇类激素或*。
图1.1 应用血清抗苗勒氏激素（AMH）指导初次IVF治疗患者的控制性促超排卵方案。采用免疫检测方法描述血清AMH的阈值。转换单位：1 ng/ml AMH=7.14 pmol/l。
结论：对于初次接受IVF治疗的女性，文献认为血清AMH及TSH/FT4应是不孕症检查中不可缺少的一部分。血清AMH是预测卵巢对COH反应的最佳指标，且具有可在月经周期的任何时间采血的优势。
AMH水平较低的患者，应进一步检查月经3-5天的FSH水平，以识别那些妊娠率极低的患者（FSH > 15 IU/L）。血清AMH检查有助于预测初次接受IVF治疗患者的卵巢对COH的反应，从而制定如图1.1所示的个体化治疗方案。甲状腺功能异常的患者应在接受IVF治疗前先纠正甲状腺功能，以改善IVF胚胎质量及妊娠结局。
随着不孕不育的年轻化，越来越多的人通过试管婴儿怀孕，但是医*并不建议女性做试管婴儿，其中存在的问题很多，比如：试管婴儿打激素后水肿的原因有哪些？针对这个问题，看看医*都是怎么说的呢？下面，让我们一起来了解一下，
Kelton P. Tremellen
前言：在体外受精（in vitro fertilization，IVF）治疗前，患者应进行哪些激素检查一直有争议，并且各*殖医学中心间差异很大。对于可疑排卵障碍患者（月经周期不规律），有必要进行多种激素检查，例如黄体*成激素（luteinizing hormone，LH）、卵泡*激素（follicle stimulating hormone，FSH）、甾体激素（睾酮、17羟孕酮）、催乳激素、甲状腺功能（促甲状腺激素 [thyroid stimulating hormone, TSH]、甲状腺素 [thyroxine, FT4]）；但对于排卵正常，因男方或输卵管因素拟进行IVF助孕的患者，没有必要进行如此多的激素检查。
鉴于当今医疗费用急剧上升，进行有临床价值的检查是十分重要的。此外，异常的检查结果会导致患者焦虑，对于已经有一定程度心理压力的患者，可能会影响治疗结局。本章主要根据已有证据，探讨初次接受IVF治疗的患者，哪些激素检查是必须的。
评估卵巢储备功能的激素检查
众所周知，即使患者年龄相近，在IVF治疗中卵巢对控制性促超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）的反应也差异很大。这无疑反映了不同患者间卵巢储备功能差异很大，而它主要是由始基卵泡池的大小而决定的。遗憾的是，病史及体格检查对预测卵巢对COH反应的敏感性很差。因此，对于初次接受IVF治疗的患者，进入周期前应进行激素检查评估卵巢储备功能。
首先，这些检查能够更准确地预测患者对COH的反应，决定*的启动剂量。其次，鉴于卵巢储备功能下降者进行IVF治疗的妊娠率低已成为共识，与患者年龄的预测价值相比，评估卵巢储备功能的激素检查为患者夫妇提供了更多的治疗利益/*的信息。
用于评估卵巢储备功能的传统激素检查*括早卵泡期FSH/雌二醇、血清抑制素B（inhibin B）及抗苗勒氏激素（anti-mullerian hormone，AMH）[1]。最近一项纳入了20多个研究机构、超过2000个IVF周期的综述表明，与患者年龄、月经第3天血FSH、雌二醇及抑制素B相比，AMH能够更好地预测卵巢对COH的反应。
现有的数据表明，接受促排卵治疗的患者的血清基础AMH水平与获卵量呈高度的正相关[2]。发现这一现象并不意外，这是由于AMH由小窦卵泡的颗粒细胞产*的，已有许多研究报道血清AMH水平与超声评估的窦卵泡数间有很强的相关性。
在IVF治疗中，就是这些小窦卵泡（2-10mm）对**的反应，被募集并发育为成熟卵母细胞。AMH不仅能够更准确地预测卵巢对COH的反应，而且与其他评估卵巢储备功能的激素（FSH、抑制素B及雌二醇）不同的是，它的血清浓度在月经周期的不同时期无显著的变化[2]。
无论何时患者就诊，均可采血进行AMH检查，而不像FSH、雌二醇或抑制素B仅在早卵泡期才能准确反映卵巢储备功能，因此它在临床上更实用。
虽然AMH能够准确的反应卵巢储备功能，但其不能准确评估卵母细胞质量。血清AMH水平也不能预测胚胎形态或胚胎非整倍体率。而且，最近一项关于自然受孕者的研究表明，血清AMH水平与流产率或胚胎基因异常率之间无相关性。类似研究亦未发现FSH水平与胚胎非整倍体间有相关性。因此，用于评估卵巢储备功能的激素仅能预测卵巢储备功能，不能用于判断卵母细胞质量。
正确预测卵巢低反应的发*，将避免对COH无反应的患者实施治疗，以减少取消周期带来的经济损失及精神创伤，是非常有意义的。月经第3天FSH水平高于15 IU/L即通常预示着治疗结局不佳，许多中心以此作为不进行IVF治疗的标准。
许多学者研究了AMH预测卵巢对FSH低反应的可行性。文献报道的其预测低反应的敏感性及特异性分别为44%～97%及41%～100%，取决于各研究中采用的血清AMH“截断”值不同[2]。我们中心研究表明，当血清AMH值低于14 pmol/l (1.96 ng/ml)，其预测卵巢对促排卵低反应（≤4个卵母细胞）的敏感性及特异性均为73%。
对于初次接受IVF治疗的年轻女性，当血清AMH水平提示卵巢储备下降时，我们中心的做法是将*的启动剂量由150IU/日提高至300IU/日。虽然这一做法理应提高获卵数，但尚无随机对照研究证实这一观点。
一项小样本的回顾性研究表明，对于预测低反应的年轻患者，增加*的启动剂量并未显著地提高获卵数或妊娠率，亦未发*严重的卵巢过度*。因此，依据AMH水平预测卵巢储备功能下降的临床意义仅有助于预测初次接受IVF治疗的患者出现卵巢低反应的可能。
多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者的血清AMH水平是正常排卵女性的3-4倍，AMH诊断B超提示卵巢多囊样改变有较高的敏感性及特异性（分别为92%及67%）。由于PCOS或多囊样卵巢是发*卵巢过度*综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的高危因素，AMH能够用于预测IVF治疗中OHSS的发*。
我们中心首先报道了高血清AMH水平与发*OHSS有相关性。随后有4个前瞻性研究就此发表文章，均报道AMH对预测卵巢高反应及OHSS有一定的价值。上述研究结果表明，当血清AMH超过大约30 pmol/l (4.2 ng/ml)，或是同龄患者AMH的上四分之一水平，患者发*OHSS的风险高。遗憾的是，尚无随机对照研究探讨是否降低*的启动用量既能降低OHSS发病率又保证满意的妊娠率。
对于血清AMH超过30 pmol/l的年轻女性（小于36岁），我们中心的常规是将*的启动剂量自150IU/日降为100-125IU/日。但是，实际情况是PCOS患者理想的“治疗窗”的范围非常窄，采用150IU可能发*高反应，而100-112IU往往导致卵巢反应不良。
因此，目前我们中心常规为，对于所有高AMH（高于30 pmol/l）年轻女性，*释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）拮抗剂方案中FSH的启动剂量为125IU。GnRH拮抗剂的应用将发*需住院治疗的重度OHSS的风险降低了一半；即使是降低启动*用量后，仍然会观察到促排卵发*了过度反应，此时医*有机会采用GnRH激动剂激发排卵，将重度OHSS发*率降到最低[9]。
绝大多数研究表明，血清AMH对IVF促排卵周期的妊娠结局预测作用不佳。仅有一项前瞻性研究报道，当血清AMH水平低于7.8 pmol/l (1.1 ng/ ml)时，新鲜移植周期及随后的冻融胚胎移植周期的妊娠率均下降。另有一项回顾性研究也得出了类似结果，当血清AMH水平低于14 pmol/l，累计妊娠率（新鲜及冻融胚胎移植）显著下降。上述观察结果反映了AMH水平与COH治疗获卵数间的关系。
IVF治疗中，AMH水平较高的患者获得的卵母细胞数目更多，因此得到的可冻存的优质胚胎数亦较多。但是，根据AMH水平预测患者卵巢低反应、不宜接受IVF治疗时需要特别谨慎，因为已有血清AMH水平无法测得的患者活产病例报道。
甲状腺功能失调的检查
在所有拟接受IVF助孕的患者中进行甲状腺功能的检查有几个原因。首先，不孕症患者中未诊断的甲状腺功能减退相对常见，在原发不孕或无排卵性不孕女性中约占5%～6%，在输卵管因素或男方因素不孕女性中约占2%。
甲状腺功能亢进并不常见，*育年龄女性中发病率为0.1%～1%。使用甲状腺素替代治疗既往未诊断甲状腺功能减退的患者，能使其自然受孕，而无需进行IVF治疗。并且，未诊断甲状腺功能减退患者即使使用高质量*授精也会发*受精失败，从而影响IVF结局。
最后，未治疗的甲状腺功能减退可能导致妊娠期并发症的发*，如自然流产、胎儿*长受限、早产，还可能导致助孕获得后代的神经精神运动发育迟滞。建议不孕症患者进行甲状腺功能检查，最好*括TSH及FT4，这是由于报道妊娠女性单纯低FT4血症（TSH正常）发病率高达2%，且可能影响后代的神经系统发育。
与自然妊娠相比，IVF治疗本身即可能加重甲状腺功能减退，由于COH治疗过程中超*理水平的雌二醇会导致甲状腺素结合球蛋白的合成增加，因此造成有*物活性的游离甲状腺激素水平降低。谨慎起见，应对所有拟进行IVF治疗的患者进行TSH及FT4的筛查。
其它激素的检查
已有2项研究对排卵正常、拟IVF治疗女性进行激素检查的实用性进行分析，如催乳素、LH、FSH、雌二醇、孕酮、睾酮、硫酸脱氢表雄酮（dehydroepi*erone，DHEAS）、17羟孕酮及雄烯二酮[14,15]。与*育力正常的对照人群相比，拟接受IVF治疗的女性中催乳素水平轻度升高很常见；且IVF治疗后妊娠与未妊娠的患者的催乳素水平无显著差异。
排卵正常的患者血清催乳素水平的轻度升高可能反映了与“应激反应”相关的焦虑状态，这在不孕症患者中十分常见。而且，另有研究表明，用IVF治疗前应用多巴胺激动剂治疗轻度升高的高催乳素血症可能对胚胎造成不良影响，因此，对排卵正常的女性，IVF治疗前无需常规检查催乳素或其它*殖相关的固醇类激素或*。
图1.1 应用血清抗苗勒氏激素（AMH）指导初次IVF治疗患者的控制性促超排卵方案。采用免疫检测方法描述血清AMH的阈值。转换单位：1 ng/ml AMH=7.14 pmol/l。
结论：对于初次接受IVF治疗的女性，文献认为血清AMH及TSH/FT4应是不孕症检查中不可缺少的一部分。血清AMH是预测卵巢对COH反应的最佳指标，且具有可在月经周期的任何时间采血的优势。
AMH水平较低的患者，应进一步检查月经3-5天的FSH水平，以识别那些妊娠率极低的患者（FSH > 15 IU/L）。血清AMH检查有助于预测初次接受IVF治疗患者的卵巢对COH的反应，从而制定如图1.1所示的个体化治疗方案。甲状腺功能异常的患者应在接受IVF治疗前先纠正甲状腺功能，以改善IVF胚胎质量及妊娠结局。
