为了获取一定数量、高质量卵子,提高“试管婴儿”临床妊娠率,应用药物和药物组合方案来*卵巢,是必不可少的。卵巢*方案,又称为超促排卵方案的变迁,伴随着“试管婴儿” 助孕技术的发展,反映了人类不断认识和改造世界过程。
第一代卵巢*方案
早期hmg促排卵时代
特点
早期促排卵药物促进多个卵泡发育,但也导致早发内源LH峰,周期取消率高,妊娠率低。
从19世纪30年代开始,人们就开始使用动物垂体的*和孕马血清促排卵,但由于异种过敏反应而停用。50年开始使用人垂体来源的*,但不能满足临床需要量,更重要的是发现这种药物可以导致致命的阮病毒病和CJD病,这是一种潜伏期很长的神经系统病变,也被停用。60年代早期,人绝经期*( hMG )纯度很低,还有大量杂质蛋白。
其实“试管婴儿”早期的工作应用了hMG+HCG促排卵,虽然获取了数个卵泡发育,但由于药物导致的黄体期缩短,及无有效的黄体支持药物,并没有获得临床妊娠。而完全无药物*的自然周期取卵,诞*了世界上第一例试管婴儿。
这个时期,氯米芬也用于对获取多一些的卵泡。CC+hMG的促排方案使临床妊娠率达到25%。但卵泡晚期增高的LH水平,导致卵子质量下降,提前排卵,周期取消率也高达5%-20%。
第二代卵巢*方案
应用GnRH激动剂和拮抗剂的垂体降调节时代
特点
GnRH激动剂的临床应用是超促排卵治疗的里程碑,GnRH-a+rFSH降调节长方案已成为目前临床常用的经典卵巢*方案。 GnRH拮抗剂方案,结合GnRH-a扳机,降低OHSS发*率,且治疗简单,具有强大发展趋势。
20世纪80年代:GnRH激动剂加尿源HMG的时代
为了阻止早发内源性LH峰,1984年Porter将 GnRH-a类似物应用到超排卵方案中,成为超促排卵治疗的里程碑。同时净化工艺使得 hMG 纯度增高,且趋向于减低药物中LH含量,为纯化的FSH制剂。
GnRH-a联合HMG的方案根据降调时间产*了:超短方案,短方案,长方案。
短方案和超短方案利用GnRH-a最初的激发作用促进卵泡募集,并在后半期维持垂体*低水平,同时给予外源*(Gn)促进卵泡发育。但由于早期的激发作用,早期可使内源性LH升高,影响卵子质量,且卵泡发育不均匀,现在这两种方案应用已明显减少。
长方案是在月经期或黄体期给予GnRH-a类似物,垂体脱敏后形成低*状态,再由外源Gn促进卵泡发育。这种方案卵泡同步发育,没有内源性LH峰,大大提高了卵子质量和临床妊娠率,且便于安排日常工作。
20世纪90年代:GnRH激动剂加尿源/重组FSH的时代
这个年代,高度纯化的FSH制剂(FSH-HP)广泛应用于临床,药物批间差异小,可以皮下注射,促排卵效果也不错,但尿源性制剂存在原料来源有限,质量控制较差,不能避免交叉污染等不足,基因重组FSH制剂(rFSH)就此登上历史舞台,并发挥重要作用。
因其批间稳定、效价高等优点,自1992年重组人FSH制剂应用于IVF治疗获得临床妊娠至今都是促排卵治疗的重要工具。GnRH-a+rFSH降调节长方案可有效抑制内源LH峰,获得多卵泡同步发育,卵子质量好,妊娠率高且稳定,是临床常用的经典卵巢*方案。
2000年以后:GnRH激动剂方案大量应用以及拮抗剂缓慢发展的时代
在GnRH激动剂方案成为主流方案并大量应用的同时,人们逐渐发现LH在促排卵中的作用, LH 被过度抑制,卵泡发育也会受到影响。
GnRH激动剂长方案存在注射用药时间长,用药量多, 费用高,多卵泡发育,虽获卵数增多,但卵巢过度*(OHSS)发*率增高等弊端。GnRH拮抗剂可竞争结合GnRH受体,快速抑制LH的*成,在超排卵后期应用达到抑制垂体的作用,使治疗周期缩短,患者治疗更舒适方便,结合GnRH-a扳机,降低OHSS发*率。
现已成为欧洲、澳大利亚等国家的主流促排卵方案。在我国因拮抗剂药物供应不足,发展一直缓慢,目前临床应用有逐渐增多趋势。
第三代卵巢*方案
基于卵泡波理论的非降调节促排卵方案
特点
非降调方案的回归,是认识的进步而非倒退,卵巢*方案将更趋于人性化和简单化,而不以妊娠率降低为代价。
近些年,随着人们对*殖内分泌卵泡波理论,卵巢周期,月经周期进一步认识基础上,认为只要有FSH募集卵泡波,在任何时候都可以促排卵。而且超声监测,血清激素测定以及实验室技术的发展,都为更简单有效的促排卵方案提供保障。
人们也更关注促排卵治疗患者的舒适度及治疗费用的性价比。于是自然周期、克罗米酚/来曲唑+HMG的微*方案又重新回到我们的视线。卵泡期结合黄体期促排卵,孕激素化的卵巢*方案,提示黄体酮有可能代替GnRH-a抑制LH峰,成为一种新的促排卵策略。
这些非降调节的促排卵方案卵巢*更轻微,药物更少,符合*理激素水平,虽并非主流方案,但近年应用逐渐增多,特别是对于高龄和卵巢功能下降的患者,更为适用。